名厨烹制 | 保持好奇！免疫疗法先锋James Allison谈发现CTLA-4
去年10月，免疫疗法先驱James P.Allison教授与Tasuku Honjo教授因“发现免疫检查点抑制癌症疗法”摘得诺贝尔生理学或医学奖桂冠。小二有幸在“B村”隔壁冷泉港亚洲采访过James教授，谈到发现CTLA-4是个有意思的故事，点击阅读原文查看采访视频。
James Allison
在随后的新闻发布会上，James P. Allison表示非常激动，“因为我是一名基础科学家，开始这些研究不是为了治疗癌症，而是好奇想了解T细胞是如何工作的。我很幸运，20年后它帮助了癌症患者。”
2016年，世界领先的科技公司默克首次针对好奇心对当代工作场所影响进行了探索。他们与各领域的好奇心专家一同评估好奇心在不同市场以及不同产业的影响，相关结果发表于《2016年好奇心状态报告》。2018年，迎来350周年庆的默克，在自己过去的研究成果基础上，利用最新的科研成果构建用来测量好奇心的模型，并生成一份面向不同国家、职位和行业领域的《2018年好奇心状态报告》，借此提供线索以进一步发掘好奇心推动创新的潜力。#alwayscurious
据默克《2018年好奇心状态报告》调查发现，在追求人类进步的过程中，最为独特重要的特点之一便是好奇心，即对于学习、探索和发现的渴望。好奇心正是Allison实现全新创新可能性的动力。
除此之外，癌症对于Allison个人而言还有着特殊的意义。10岁时，他握着母亲Constance的手，对她脖子上的疤痕感到奇怪。他没想到母亲会离开他。直到后来，他才知道这些疤痕是放疗留下的，是癌症夺去了母亲的生命。15岁时，癌症又带走他两个叔叔。
当开始求学做科学研究时，Allison在癌症面前退缩了。当时，治疗癌症没有什么可靠的线索，他选择了当时看来颇具前景的免疫学。他说道，“除非知道它是怎么工作的，否则我是不会一头栽进去的。”
这一点，依旧与默克《2018年好奇心状态报告》调查结果不谋而合——好奇心不仅仅在于寻找新的想法，更是在于能够处理全新的 、复杂的想法。而且同样在于即使新的想法会带来不愉快的感觉，能够且愿意继续下去。
20世纪70年代，能让身体抵抗感染的T细胞刚被发现。Allison博士对此十分着迷——这种“卫士”细胞会在身体内到处巡逻，找到并解决问题。从探索中获得乐趣，他说：“还有什么比这更酷的吗？”正如默克《2018年好奇心状态报告》调查显示，从探索中获得乐趣，才能让好奇心获得释放。
20世纪80年代末， Allison开始研究T细胞行为的分子基础，后来转而研究T细胞表面的分子受体。他在20世纪90年代发现，通过一种与CTLA-4结合的抗体释放“刹车”，从而使CTLA-4失效，就有可能释放出免疫细胞来聚集并杀死肿瘤。
Allison曾在接受专访时表示，发现CTLA-4是个有意思的故事。之前的研究以为它是T细胞的正调控，但他的研究小组的结果证实CTLA-4对T细胞是负调控作用。
事实上，Allison很早就在考虑能不能用免疫系统攻击癌症——找到肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制，如果能防止免疫系统的关闭就可以消除肿瘤。这就是将CTLA-4应用到癌症治疗上的想法的来源。之后的实验很成功，注射了CTLA-4的抗体后，几乎所有的小鼠肿瘤都消除了。Allison回忆说，结果“非常惊人”。
但是临床试验并不是随即开始的。CTLA-4发现之前用免疫疗法治疗肿瘤的临床试验总是失败，甚至有人说免疫系统不会起这种作用。失败的主要问题是作用不持久，肿瘤又恢复生长。
Allison花了3年时间才找到一个小公司打算做CTLA-4抗体的临床试验。在第一个临床试验中，肿瘤消失了。出于对免疫细胞的好奇心，他有了一个疯狂的想法：也许CTLA-4可以被用来对抗癌症。
尽管制药行业最初对这种抗体没什么兴趣，但这种抗体后来成为了Yervoy（ipilimumab）。2011年，Yervoy（ipilimumab）被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。这是一种突破性的药物，它把一种在几个月内夺去病人生命的致命癌症变成了一种可以治愈的癌症，尽管只有少数（约20%）病人可以治愈。
默克《2018年好奇心状态报告》中提到，好奇心会驱使你认识到差距并努力弥补差距。Allison说，当时他已经意识到这种药物的局限性。它并没有对每个人都有帮助，也没有对大多数癌症起作用。2005年，Allison的哥哥在罹患前列腺癌8年后去世了。同年，医生在Allison的前列腺中发现了早期癌症，他接受了手术治疗。
当癌症研究人员发现，Yervoy只对一些以前无法治愈的病人有效，而对其他病人无效时，他们提出了一个显而易见的问题：身体是否可能有多个检查点？很快，另一种分子PD-1被发现，相应的检查点抑制剂也被成功地开发出。后来，FDA批准了默沙东（MSD）的PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)和百时美施贵宝的nivolumab (Opdivo)。这些药物又被批准用于治疗某些类型的肺癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤，成为了一个世纪以来最重要的新型抗癌药物。
2015年，Allison曾经在美国癌症研究协会（American Society for Cancer Research）的会场上，带着自己的乐队“Checkpoints”向在场的医生和科学家演奏。一群肿瘤免疫学家在演奏，和全场的所有人共同庆祝免疫治疗在肿瘤应用中的成功。Allison仍然记得，在场有一位审稿人曾在20多年前拒绝他的那篇突破性进展的论文，原因是“免疫治疗不会凑效”。正如默克《2018年好奇心状态报告》中所说，敞开心胸拥抱他人的想法，或许这可以让你在工作中寻找不同的方法。
未来充满了不确定性，但好奇心即是未来。我们相信，攻克癌症、治愈疾病等重大全球挑战，好奇心将帮助我们为这些挑战提供解决方案。
参考资料：
3）Nobel Prize in medicine awarded to two cancer researchers for immune system breakthrough
4）2018年诺贝尔生理或医学奖颁给了癌症免疫治疗！
5）James Allison Has Unfinished Business with Cancer
6 ) 检查点（Checkpoints）——James P. Allison
7 ) Merck好奇心状态2018年报告
来源：生物探索
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